子宮內膜癌是婦科三大癌種之一，育齡期女性子宮內膜癌占比逐年增加。近些年來子宮內膜癌的治療取得了一系列積極成果，為患者帶來了福音。針對晚期或復發性子宮內膜癌患者的DUO-E研究此前已在2023ESMO年會上公布了主要終點結果，首次證明了免疫療法與PARP抑制劑相結合可為新診斷晚期或復發性子宮內膜癌患者帶來顯著臨床獲益，與單獨化療相比，度伐利尤單抗聯合奧拉帕利維持治療可延長全人群的無進展生存期（PFS）。在剛剛結束的SGO年會上，該研究也重磅亮相，公布了多個關鍵次要療效終點及基于患者腫瘤錯配修復（MMR）狀態分層的亞組分析結果?，F本報特別邀請中山大學孫逸仙紀念醫院林仲秋教授接受專訪，探討DUO-E研究的意義。

專家點評解讀

論壇報

在剛剛結束的SGO2024年會上，針對晚期或復發性子宮內膜癌患者的1項關鍵Ⅲ期研究——DUO-E研究重磅亮相，公布了最新分析結果。請您分享一下這項研究出臺的背景和意義是什么？

林仲秋教授：子宮內膜癌發病率較高，威脅廣大女性生命健康。根據國家癌癥中心在2024年公布的《2022年中國惡性腫瘤流行情況分析》，我國子宮內膜癌2022年發病人數約為7.77萬例，死亡1.35萬例，發病率7.03/10萬人[1]。大多數早期子宮內膜癌預后良好，但是仍有20%~25%的患者發病即為晚期，5年生存率僅約40%，其復發風險增加至40%~70%[2]。既往40年內，晚期或復發性子宮內膜癌的治療進展比較有限，治療通常以手術治療為主，輔以放療、化療和激素等綜合治療。

近年來，免疫治療在該領域取得了較大進展，NRGGY018和RUBY研究等研究證實在標準化療聯合免疫治療序貫免疫維持治療可以顯著延長晚期或復發性子宮內膜癌的PFS[3,4]。同時，在延長卵巢癌患者生存發揮重要作用的PARP抑制劑，應用在子宮內膜癌患者中療效如何成為領域內關注的話題。在此背景下，DUO-E研究應運而生。DUO-E研究是一項三臂、隨機對照、國際多中心Ⅲ期臨床試驗，納入新診斷晚期或復發性子宮內膜癌患者，探索了免疫藥物聯合PARP抑制劑的新型方案在這類患者中的應用[5-7]。因此，這項研究的成功開展具有重要意義，將助力晚期或復發性子宮內膜癌治療進入一個新的時代。

論壇報

請您結合DUO-E研究的結果，談談該研究為我們帶來了哪些啟示？

林仲秋教授：DUO-E研究目前公布的數據截止統計時間為2023年4月12日，結果顯示主要終點PFS取得陽性結果，OS數據尚不成熟，呈現良好的獲益趨勢。

對于DUO-E研究帶來的啟示，首先，度伐利尤單抗聯合化療組對比單純化療組的結果證實添加免疫檢查點抑制劑可以改善晚期或復發性子宮內膜癌的預后，dMMR人群獲益更明顯。

第二，此前已有臨床前研究顯示PARP抑制劑可觸發其局部和全身的抗腫瘤免疫反應，激活STING通路并上調PD-L1的表達；當與PD-1抑制劑聯用時，這種免疫觸發效果進一步增強。因此，PARP抑制劑聯合免疫治療有望取得更強的抗腫瘤療效。DUO-E研究中度伐利尤單抗+奧拉帕利+化療組對比單純化療組的結果首次證明了免疫檢查點抑制劑聯合PARP抑制劑對晚期/復發性子宮內膜癌的臨床益處，而且使DUO-E研究使免疫檢查點抑制劑療效不明顯的pMMR患者獲得了更佳的臨床獲益，這具有突破性價值。

NRGGY018以及RUBY等研究證實在標準化療聯合免疫治療序貫免疫維持治療可以顯著延長晚期或復發性子宮內膜癌的PFS，但是占比較大的pMMR人群對免疫治療的反應并不理想，不如dMMR人群獲益明顯[3,4]。因此DUO-E研究的這一發現具有非常重要的臨床意義，奧拉帕利的加用進一步增強了免疫檢查點抑制劑在子宮內膜癌pMMR人群中的療效，為臨床提供了更為有效的治療選擇。

未來，對于PARP抑制劑在子宮內膜癌治療中的應用，還需要進一步深入研究。除了需要了解患者MMR狀態對治療的反應外，還需要結合患者的BRCA和HRD狀態，以便找到治療效果最佳的患者群體。我們的最終目標是延長患者的OS，因此，需要制定可靠的治療方案，以最大限度地提高患者的生存效果。

DUO-E研究要覽

01

研究設計

一項循證級別最高的三臂、隨機對照、國際多中心Ⅲ期臨床試驗。

DUO-E研究將患者1:1:1隨機分配至CP組（紫杉醇/卡鉑+安慰劑治療，安慰劑維持治療）、CP+D組（紫杉醇/卡鉑+度伐利尤單抗治療，度伐利尤單抗維持治療）、CP+D+O組（紫杉醇/卡鉑+度伐利尤單抗治療，度伐利尤單抗+奧拉帕利維持治療）3個治療組（圖1）。主要終點為CP+D組對比CP組的PFS，以及CP+D+O組對比CP組的PFS。次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）以及安全性等。

圖1DUO-E研究設計

02

研究結果

近30%入組患者為亞洲人群，PFS數據成熟度超60%。

DUO-E研究總入組718例患者，主要為白人及亞裔人群，亞裔人群有215例，占比29.9%。在數據截止時，CP+D組對比CP組的PFS數據成熟度達65%，CP+D+O組對比CP組的PFS數據成熟度達62%。

DUO-E研究CP+D組vsCP組結果證實添加免疫檢查點抑制劑可以改善晚期或復發性子宮內膜癌的預后，dMMR人群獲益更明顯。

DUO-E研究中總人群CP+D組和CP組的中位PFS為10.2個月vs9.6個月，疾病進展或死亡風險降低29%（HR=0.71，95%CI0.57-0.89）；dMMR人群兩組中位PFS為尚未達到vs7.0個月，疾病進展或死亡風險降低58%（HR=0.42，95%CI0.22-0.80）；pMMR人群兩組中位PFS為9.9個月vs9.7個月，疾病進展或死亡風險降低23%（HR=0.77，95%CI0.60-0.97）。

OS方面，總人群死亡風險降低23%（中位OS：尚未達到vs25.9個月，HR=0.77，95%CI0.56-1.07）；dMMR人群死亡風險降低66%（中位OS：尚未達到vs23.7個月，HR=0.34，95%CI0.13-0.79）；pMMR人群死亡風險降低7%（中位OS：尚未達到vs25.9個月，HR=0.91，95%CI0.64-1.30）。詳見圖2-5。

圖2ITT人群PFS、OS結果

圖3dMMR人群PFS結果

圖4pMMR人群PFS結果

圖5dMMR、pMMR人群OS結果

DUO-E研究首次證明了免疫檢查點抑制劑聯合PARP抑制劑對晚期/復發性子宮內膜癌的臨床益處。

從DUO-E研究的結果可以看到，雖然未直接對比CP+D+O組和CP+D組的療效。但在數值上，無論是對總人群的分析，還是dMMR人群、pMMR人群的分析，度伐利尤單抗+奧拉帕利+化療組相較單純化療組的獲益均優于度伐利尤單抗+化療組相較單純化療組的獲益，PFS、OS及多個關鍵次要療效終點第一次后續治療時間（TFST），第二次無進展生存期（PFS2）、第二次后續治療時間（TSST）均風險降低更多，ORR、DoR也改善更多（圖2-11）。這提示免疫+PARP抑制劑或為更優化的治療策略。

圖6ITT人群ORR、DoR結果

圖7ITT人群TFST、PFS2、TSST結果

圖8dMMR亞組ORR、DoR結果

圖9dMMR亞組TFST、PFS2、TSST結果

圖10pMMR亞組ORR、DoR結果

圖11pMMR亞組TFST、PFS2、TSST結果

DUO-E研究使免疫檢查點抑制劑療效不明顯的pMMR患者獲得了更佳的臨床獲益。

DUO-E研究中CP+D+O方案在pMMR人群中獲益明顯，患者疾病進展或死亡風險顯著降低43%（中位PFS：15.0個月vs9.7個月，HR=0.57；95%CI0.44-0.73），死亡風險降低31%（中位OS：尚未達到vs25.9個月，HR=0.69；95%CI0.47-1.00）；而CP+D方案的風險降低幅度僅分別為23%（中位PFS：9.9個月vs9.7個月，HR=0.77；95%CI0.60~0.97）和7%（中位OS：尚未達到vs25.9個月，HR=0.91；95%CI0.64-1.30）。詳見圖4、5、10、11。

03

研究結論

度伐利尤單抗聯合化療治療后，序貫度伐利尤單抗±奧拉帕利方案，在晚期或復發性子宮內膜癌患者總人群中顯示出具有統計學意義和臨床意義的PFS獲益，也觀察到包括OS、ORR、DoR、TFST、PFS2和TSST在內的次要終點的獲益持續改善。

在dMMR亞組人群中，與單獨化療相比，加用度伐利尤單抗帶來PFS、OS、ORR、DoR、TFST、PFS2和TSST的改善。在pMMR亞組人群中，與化療+度伐利尤單抗相比，加用奧拉帕利進一步增強了PFS、OS、ORR、DoR、TFST、PFS2和TSST的獲益。

患者對CP+D和CP+D+O方案的耐受性都良好，不良事件譜可控，且因不良事件而停止治療的頻率較低。